众多BOB体育密歇根州立大bob体育登录学的研究人员正在努力确定新的抗生素和治疗方法，以对抗危及生命的细菌感染。他们的工作发生在一个关键时刻，当时细菌已经证明有能力对每一种已知的抗生素产生耐药性，而新的抗生素开发在30多年来几乎不存在。

“(大学)往往能够让我们的研究承担更大的风险，并从事企业认为风险太大的项目，”他说bob体育登录理查德Neubig，委员会主席密歇根州立大学药理学和毒理学系．

纽比格说:“有了大学现有的学生和资源，研究人员能够提出在工业界不会被问到的问题。”bob体育登录“我们最终可能会探索20到30个不同的领域，其中很大一部分可能会失败。但一旦成功，就能让我们朝着新的、令人兴奋的方向前进。”

虽然高昂的成本阻止了许多制药公司投资于新的抗生素开发，但密歇根州立大学由于其在医学院的广泛专业知识而处于独特的领先地位bob体育合法吗农业和自然资源bob体育下载ios，人类医学，自然科学，整骨疗法的医学而且兽医，举几个例子。

“药物研发是一项团队运动，”Neubig说。“来自密歇根州立大学基金会的战略伙伴关系赠款汇集了一个来自植物生物学、药物发现和微生物学的令人兴奋的团队，以寻找独特的化合物来解决重要的抗微生物药物耐药性问题，如甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌MSRA和其他耐药微生物。

“当我们能把所有这些不同的方面结合在一起时，我们就能以前所未有的方式解决问题。”

消除抗生素“盾牌”

克里斯托弗，教授密歇根州立大学微生物学和分子遗传学系他正在努力通过对细菌生物膜的研究开发抗菌疗法。bob体育登录生物膜是由附着在表面的细菌菌落产生的，它们分泌的物质可以保护细菌免受环境压力，包括免疫系统反应和抗生素。

生物膜在多种疾病中形成，包括糖尿病、膀胱炎、医疗植入物感染和囊性纤维化。

沃特斯解释说:“细菌在生物膜中形成了这些慢性感染。“当你的身体试图清除生物膜时，它无法成功地做到这一点，这个地方就会变得非常发炎，通常是组织损伤的主要原因之一。

“治疗细菌感染有几种不同的方法，”他继续说。“你可以开发出具有新靶点的新抗生素。或者，你可以服用已知的抗生素，并添加另一种化合物，使抗生素更好地对抗抗生素耐药细菌。这些化合物被称为抗生素佐剂。我们决定走这条路，看看我们是否能开发出抗生素佐剂，专门寻找抗生素化合物，增强生物膜的破坏。”

沃特斯已经筛选了大约6000个分子，测试它们攻击和破坏生物膜的能力。已经出现了几种化合物作为潜在的解决方案。最有希望的是三氯生与抗生素妥布霉素联合使用。三氯生增强妥布霉素杀死细菌病原体的能力铜绿假单胞菌，是形成生物膜的主要病原体。

“我们发现三氯生可以增强氨基糖苷类抗生素的药效，”他说。“单独对抗生物膜的[三氯生或氨基糖苷]都不是很有效，但如果你把它们结合起来，它们的效果会提高100倍。”

该化合物在动物试验中对肺炎和伤口感染显示出有效性。

沃特斯说:“[三氯生/妥布霉素化合物]最好的特性之一是它能广谱杀死许多不同的细菌。”“我们认为，对于很多感染，比如本质上是多微生物的囊性纤维化感染，当它们产生生物膜时，有一些东西可以杀死很多不同的东西，这是非常强大的。”

沃特斯说，他希望最终能治疗大量与生物膜相关的疾病。

他说:“糖尿病患者经常在小腿和脚部感染，无法清除，经常不得不截肢。”“我们希望我们的治疗方法能够治疗这些感染，防止人们失去四肢。如果我们能够清除囊性纤维化患者肺部的感染，我们也可以延长这些患者的生命。”

治疗结核病中的抗生素耐药性

结核病是导致传染病死亡的主要原因。由细菌引起结核分枝杆菌(MTB)，结核病导致每20秒一人死亡。此外，全世界估计有20亿人感染了没有症状的潜伏性结核病。

罗伯特·阿布拉莫维奇他是微生物学和分子遗传学系的副教授，专注于识别导致潜伏结核的潜伏结核分枝杆菌，并开发新的抗生素在其发展之前摧毁细菌。他说，识别和消除潜伏结核病是预防疾病和减少耐药性的关键。

“结核病治疗需要6个月，”他说。“我们可以用抗生素很容易地杀死正在复制的活跃细菌。延长的疗程是确保我们清除了那些休眠的、难以用抗生素杀死的细菌。这种延长的治疗，由于休眠，导致药物耐受性。如果我们能阻止细菌进入休眠状态，我们就能停止产生抗药性。”

当免疫系统感知到MTB时，它会包围感染，并使细菌缺氧，使其处于休眠状态。

阿布拉莫维奇收到2014年密歇根州立大学年度创新奖他们培育了一种MTB菌株，这种菌株在休眠时产生辉光。从那时起，他和他的研究团队已经筛选了超过25万bob体育登录种化合物。2017年，阿布拉莫维奇发表了一篇论文，确定了六种化合物，它们成功地靶向休眠，并有能力在实验室中摧毁休眠的结核病。

阿布拉莫维奇说:“青蒿素是一种我们非常感兴趣的化合物。”“我们知道它是如何抑制休眠途径的，现在，我们将利用这些休眠发现来开发新的抗生素。”

对阿布拉莫维奇来说，理解休眠是一个重大突破。它使研究人员能够在了bob体育登录解细菌生物学的基础上测试新的化合物。

他说:“我们用于防止休眠的六种主要化合物可能不是正确的，但我们的研究为我们提供了这些细菌如何运作的机制。”bob体育登录

最终，阿布拉莫维奇希望其中一种化合物能进行临床试验，并最终投入生产。即便如此，这仍然是一场向上的战斗。

“细菌总会进化出抗药性，”他说。“我们需要新的抗生素，可以发展成更有效的治疗方法，以缩短治疗过程，减缓耐药性的进化。”

高通量实验室加速研究bob体育登录

阿布拉莫维奇将此归功于他在自然科学学院的同事纽比格密歇根州立大学药物发现项目在高通量筛选实验室测试数千种化合物。药理学和毒理学部门的化验开发和药物再利用核心(ADDRC)协助密歇根州立大学的研究人员进行药物发现。bob体育登录它是一个校园范围内的资源，提供筛选化合物的专业知识，特别是那些与生物学和生物化学领域有关的，在一个非常快的速度。

“当我六年前来到密歇根州立大学时，我得到了大学的巨大帮助，建立了高通量筛查实验室(ADDRC)药物化学核心(MCC)是我们所需要的化合物，优化它们，使它们成为可行的潜在药物，”Neubig说。

托马斯DexheimerADDRC主任，他带来了临床前药物发现方面的关键专业知识埃德蒙德·埃尔斯沃斯据纽比格介绍，这位曾在制药业从事药物开发数十年的世纪挑战公司(MCC)董事，在协助整个校园的研究人员方面处于领先地位。bob体育登录

“和科学家们交谈非常有趣，他们的专业领域非常不同，”他说。“你从这些合作中学到了很多东西，通过把通常不会在一起工作的人聚集在一起。你可以探索全新的领域，真正提供新鲜感和创新，这是没有合作就无法实现的。”

密歇根州立大学微生物学和分子遗传学系的两位顶尖科学家，维克多,Rudolph Hugh微生物发病机制讲座教授Neal锤他们也利用ADDRC和MCC来推动他们的研究。bob体育登录

DiRita说:“我们正在朝着精确定位的方向前进，我们发现细菌是如何发挥作用的，以解除它们的武装，而不一定是杀死它们。”DiRita的实验室研究革兰氏阴性细菌破坏医院特拉肠杆菌科(CRE)。“这种方法是聪明和有针对性的——这是一束激光，而不是大锤。”

DiRita的实验室将筛选ADRCC植物化合物库，以确定那些限制在体外CRE的生长，然后针对导致细菌定植的途径，以评估败血症发展中必需的基因表达。

DiRita解释说:“对于一些微生物，我们通过了解打开毒素并导致宿主问题的重要微生物途径，发现了可以阻止重要毒素产生的具有潜在治疗作用的小分子。”“这种下一代抗生素不会杀死细菌——它们会保护细菌不致命。”

Hammer实验室的目标是限制革兰氏阳性病原体耐甲氧西林的感染能力金黄色葡萄球菌通过筛选密歇根州立大学不断增加的新的植物基化合物库，寻找那些会抑制其代谢途径的化合物。

“通过我们的研究，我们知道bob体育登录这一点金黄色葡萄球菌它有一个有趣的途径，可以对几种抗生素产生耐药性——它将自己的新陈代谢转换为一种小菌落变体，或SCV，”哈默说。“这是一个好消息，因为我们的工作和许多其他实验室的工作都证明了这一点金黄色葡萄球菌在感染过程中只使用两种代谢途径进行增殖，有氧呼吸和发酵。scv依赖于发酵。”

新陈代谢,年代。葡萄球菌有点类似于人类。当我们运动时，氧气变得有限，乳酸通过发酵产生，因此肌肉酸痛。金黄色葡萄球菌以SCV形式，也使乳酸作为发酵的最终产物。

“我们可以强迫金黄色葡萄球菌通过一种叫做氨基糖苷类药物的治疗，使其变成发酵的SCV状态，”Hammer说。“我的研bob体育登录究项目感兴趣的是在我们的化学文库中找到选择性杀死这些scv的化合物，以设计一种增强氨基糖苷类药物活性的组合疗法。”

DiRita补充说:“从根本上说，我们是生物学家，我们对细菌及其工作原理很好奇，如果它们对人体有害，我们如何才能阻止它们发挥作用。”“如果这是一场太空竞赛，我们就是绕地球飞行的约翰·格伦(John Glenn)。这是此类研究的早期阶段，多亏了密歇根州立大学基金会，密歇根州立大学处于领先地位。”bob体育登录

提供替代方案的疫苗

MSU生物医学工程和化学教授贵院黄致力于通过他在疫苗方面的工作为抗生素的发现提供一种补充的方法。

黄正在研究碳水化合物在炎症、肿瘤转移以及细菌和病毒感染中所起的作用。他努力研制各种疾病的疫苗，包括细菌感染。

黄说:“我们的兴趣是找到一种方法，以碳水化合物为目标，产生免疫反应，防止细菌感染。”“从某种意义上说，疫苗是对抗生素的补充，因为我们使用疫苗是为了预防感染，而抗生素是用来杀死感染。”

使用更好的疫苗疗法也可以在抗生素耐药性方面发挥作用。如果疫苗能够增强免疫系统，足以对抗细菌感染，那么抗生素的使用就会减少。

黄教授说:“创造新疫苗并不意味着我们不应该开发新的抗生素。”“我不认为任何一个实验室能够成功地承担消除感染的任务。在密歇根州立大学，凭借我们在校园里的专业知识和协作环境，我们处于有利地位。”

期待

最终目标是开发足够长的治疗方法，以建立临床试验，并最终产生新的抗菌疗法。阿布拉莫维奇认为，这是制药公司真正可以介入并发挥作用的时候。

“我喜欢用足球来比喻，”他说。“在学术界，我们可以把球带到球场上，进入红区。在这一点上，要触地得分，你可能需要一些行业的帮助才能把它带到终点区。如果我们能做到这一点，工业就很有希望取得成功。”

沃特斯已与总部位于安娜堡的TSRL公司合作，开发他的三氯生/妥布霉素化合物。

沃特斯说:“TSRL与大学环境中的人们合作，利用新技术将这些技术通过临床前开发，达到向FDA提交临床试验的水平。”“在过去的几年里，我们一直在努力与他们合作，研究在动物模型上的疗效，并开发配方，这样我们就可以为患者提供安全的治疗。”

沃特斯、阿布拉莫维奇和黄还各自成立了初创公司，旨在进一步研究临床试验，最终开发药物治疗产品。bob体育登录

阿布拉莫维奇对密歇根州立大学在抗生素耐药性问题上的大量人才感到鼓舞。

他说:“在过去的几年里，一个主要的变化是我们现在有了一批研究人员，其中许多人是新来的，他们都是各自领域的领军人物。”bob体育登录

沃特斯说，拥有多样化的专业知识是产生成功新疗法的最佳途径。

他说:“任何种类的药物开发都是一项艰巨的任务，没有一个实验室可以单独完成。”“我可以成为信号和生物膜方面的专家，但我真的不太了解药物开发。所以，有了里克·纽比格、汤姆·德克斯海默和埃德蒙·埃尔斯沃斯这样了解药物发现的人，我就有了一个全新的视角。

“这有点像三氯生和妥布霉素，”他说。“单独使用任何一种都不是那么有效，但当你把两者结合在一起时，它就会起作用。”

最终，研究人员同意需要联合治疗来bob体育登录继续治疗细菌感染和防止耐药性。

沃特斯说:“不管用什么治疗方法，总会有细菌在某个时候进化出耐药性。”“采用多种策略和多种有效疗法是控制耐药性的最佳方式。

“我认为这些组合策略真的很重要，”他补充说。“你可以用针对不同途径的多种疗法来治疗细菌，细菌在同一时间进化出耐药性变得更加困难。”

MSU自然科学学院自由撰稿人Sarah Zwickle对本文有贡献。