20世纪40年代青霉素的引入被认为是治疗医学上最伟大的进步之一，标志着抗生素生产时代的开始，彻底改变了医疗保健。在接下来的几十年里，其他类型的抗生素接踵而至，以许多人所说的“神奇药物”充斥着医疗市场。总之，这些变革性药物几乎消除了由细菌感染引起的危及生命的并发症的恐惧。

如今，这种乐观的前景已经开始消退。在过去30年里，新抗生素的开发显著下降，加上抗生素的大量使用和滥用，专家们担心目前的药物供应将不再足够。对一种或多种抗生素耐药的疾病的报告正在增加，情况的严重性甚至引起了几位世界著名领导人的注意:

1. 奥巴马总统在2014年国情咨文中承认有必要解决耐药细菌问题。
2. 美国疾病控制和预防中心(CDC)在2013年发布了一份详细的报告，描述了美国细菌耐药性的程度。
3. 世界卫生组织(世卫组织)总干事陈冯富珍在2011年世界卫生日警告说:“如果不采取紧急纠正和保护行动，世界将走向一个时代，在这个时代，许多常见感染将……再次毫不减弱地造成死亡。”

美国疾病控制与预防中心解释说，在过去的70年里，细菌已经显示出对所有已知抗生素产生耐药性的能力。耐药细菌不仅能够使许多常规治疗无效，而且还增加了接受救生手术的患者发生并发症的风险。

密歇根州立大学(BOB体育密歇根州立大学)研bob体育登录究人员正在响应这一迫切需要新的抗生素和其他新型药物疗法的呼吁。

构建生态位

开发和引进的过程新抗生素从概念到市场都可以耗时14年，成本还在上升十亿美元，还不包括对基础科学的投资需要了解疾病机制。由于成本高，成功率低(见第22页)，大多数制药公司都避免这样做。然而，大学研究人员却不bob体育登录这么认为胆小的。

理查德·r·纽比格，密歇根州立大学教授兼药理学和毒理学系主任，他很清楚这种风险，但也认识到研究型大学的重要作用，如bob体育登录密歇根州立大学可以在这个市场上发挥作用。纽比格在2013年春天离开了他在密歇根大学的职位，来到了密歇根州立大学他带来了超过15年的药物研发专业知识。

“我们正试图为密歇根州立大学bob注册学术界使用强大的药物研发工具来解决那些不一定属于制药业近期计划的长期问题，”他说。

美国药理学和实验治疗学会主席纽比格解释说，制药公司通常专注于开发治疗顽固性疾病(如心脏病)的药物，或致力于改进现有药物。相比之下，大学研究人员通常会对制药公司通常会忽视bob体育登录的非传统方法不屑一顾。

他说:“通过让学者们探bob注册索不同寻常的药物靶标，他们降低了商业冒险探索全新方法的风险。”“教员们或许能够找到新的有效靶点，并以制药集团犹豫的方式推动它们向前发展。”

纽比格正在建立一个高通量筛选实验室密歇根州立大学这将使研究人员能够快速筛选数千种化bob体育登录合物，并确定那些可以开发成新的候选药物的化合物。

他解释说:“教师们已经拥有生物学方面的专业知识——要么是他们正在研究的蛋白质，要么是生物机制——所以我们可以帮助他们将这种理解转化为一种检测方法(一种用于测量蛋白质分子活动或细胞内生物反应的分析方法)，他们可以在高通量筛查中使用。”

bob体育登录研究人员将利用新的实验室筛选化合物，以应用于多种类型的药物治疗，而不仅仅是抗生素。然而，纽比格指出，抗生素药物的发现提出了一个有趣的挑战。

“有许多已知的细胞机制:青霉素影响细菌的细胞壁;其他影响DNA在细胞内处理的方式，”他说。“然而，许多其他过程对于细菌的发病机制也很重要，这些过程使它们能够造成损害或在宿主中生存——这些机制对商业团体来说是有风险的，但却很符合学术界对基本生物学问题答案的创造性追求。”

接受风险

根据美国疾病控制与预防中心的数据，由结核分枝杆菌(MTB)引起的结核病(TB)是世界上最常见的传染病之一，经常导致死亡。据估计，全球三分之一的人口(23亿人)感染了潜伏性结核病，这是一种没有症状但允许细菌在体内存活数十年的疾病。

在过去40年里，只有一种新药被成功开发出来治疗结核病。罗伯特Abramovitch，密歇根州立大学AgBiobob体育登录Research微生物学家，正处于化合物筛选的第二阶段，他希望这将导致一种新的、快速作用的、负担得起的结核病抗生素治疗方法。

“当结核分枝杆菌感染人类时，我们的免疫系统通过在细菌周围形成肉芽肿(一种肿瘤)来隔离感染，这就是为什么如果你患有潜伏结核，你看起来很健康，”该组织解释说密歇根州立大学微生物学和分子遗传学助理教授。

肉芽肿不会杀死细菌;相反，细菌感知环境线索并大幅减缓其生长，改变它们在肿瘤内使用和制造能量的方式。阿布拉莫维奇认为，氧气可能在这个过程中起着关键作用。

“MTB需要氧气才能生长，”他说。“我们认为，细菌有能力感知周围氧气水平的下降——这种状态被称为‘缺氧’。’当它们感觉到环境变得缺氧时，这就是它们蹲下的信号。”

处于这种休眠、缓慢生长状态的结核细菌很难用抗生素杀死。此外，目前的治疗方法要求患者连续六个月每天服用抗生素。错过几次剂量会导致患者病情持续更长时间，并在不经意间滋生耐药性。

为了瞄准结核分枝杆菌的缺氧感应能力，阿布拉莫维奇通过基因工程改造了一种结核分枝杆菌菌株，当它转换到休眠状态时，会发出绿色的光。阿布拉莫维奇最近被授予2014年诺贝尔奖密歇根州立大学年度创新奖，因为他创造了这一创造性的分析方法，他用它来筛选关闭发光的化合物。阻止这一信号表明一种化合物成功地阻止了细菌感知其缺氧环境并进入休眠状态。

他解释说:“抑制细菌建立休眠的能力可能缩短抗生素治疗的过程，从而更快地消除疾病并减少耐药结核病的出现。”

Abramovitch使用该方法筛选了27.3万种化合物，在进行了多次验证测试后，确定了几种关闭绿色信号的化合物，对人体无毒，并在结核病生长的细胞内起作用。然后，他和他的实验室研究了每种化合物如何针对细菌中的特定途径。

“从科学家的角度来看，这部分非常令人兴奋，因为它将你带回到基础科学，”他解释道。“通过弄清楚这些化合物是如何工作的，我们了解了一些以前不知道的细菌生物学知识。这是一个良性循环，我们希望基础生物学能够为其他治疗方法带来一些新思路。”

阿布拉莫维奇现在正专注于寻找一种先导化合物，以便在接下来的开发过程中导航。由于药物研发很容易失败，Abramovitch说，选择一种先导化合物并准备一到两种其他替代品并不罕见。

他总结道:“任何一种药物发现行动都是高风险、高回报的。”“在过去40年里，只有一种新药被批准用于治疗结核病——这是一个充满失败项目的领域，但你仍然必须尝试。我们的目标是从实验室中得到一些东西，但实验室的乐趣在于做出基本的生物学发现——这就是它的重要性。你必须能够在这个过程中找到目标。”

利用弱点

在1831年对南美和南海的考察中，查尔斯·达尔文形成了他的进化论的基础。他假设，自然选择是进化发生的机制:在生存竞争中，一个物种中的个体适应环境，并延续使他们(以及后代)能够生存的遗传品质。细菌为了生存也要承受这种选择遗传品质的压力。

克里斯托弗，密歇根州立大学微生物学和分子遗传学助理教授，一直在研究一种几乎所有细菌都选择的遗传品质:生物膜的形成。这是一个细菌群落附着在表面并分泌细胞外基质物质的过程。这种物质起到了盾牌的作用，使细菌能够耐受一系列环境压力，包括人类免疫防御和抗生素药物。

“生物膜在感染过程中是一个大问题，”他解释说。“对于细菌来说，人类和它们所适应的任何其他环境之间没有区别。在这种特殊情况下，我们的环境试图摆脱它们，所以如果造成的疾病让它们留下来并传播，那么它就会被选中。”

这些细菌群落出现在各种慢性炎症和传染性疾病中，包括糖尿病足溃疡、膀胱炎、心内膜炎和医疗植入物引起的感染。它们也是囊性纤维化患者肺部感染的原因，最终导致肺部移植。

沃特斯的大部分职业生涯都致力于了解细菌在适应不断变化的环境时所使用的化学信号。在探索化学信号在感染中的作用的过程中，他偶然发现了生物膜的阿喀里斯之踵——他计划利用它。

他解释说，化学信号对于同步大群细胞的活动是必不可少的。细菌依赖于一种称为“群体感应”的过程，这种过程使它们能够通过自我产生的信使分子来监测环境中的其他细菌。当存在足够多的细菌，并且这些信使分子的浓度达到一定水平时，细菌开始集体行为，而不是作为单个细胞。

沃特斯说:“在许多种类的细菌中，生物膜是由群体感应控制的。“作为一名博士后学者，我开始研究群体感应如何影响生物膜的形成，并发现它的一种工作方式是通过一种名为‘循环di-GMP’的信使分子。’这似乎是细菌在生物膜状态和浮游(或运动)状态之间切换的关键。”

当细菌处于游离状态时，它们更容易受到自然免疫防御和抗生素的影响。

他解释说:“如果我们能将平衡从生物膜转向浮游状态，我们就有了治疗感染的方法。”

2009年，Waters筛选了66000种化合物，并确定了7种抑制环二gmp合成的化合物。

他说:“这是第一次发现环状di-GMP抑制剂。”“现在，我们正在努力优化化合物，使它们能更有效地抑制循环二磷酸gmp的生产。我们还试图确定它们是否对动物疾病模型有效——这是让(制药)公司对你的化合物感到兴奋的最大障碍。”

沃特斯还在寻找能够提高抗生素对抗生物膜有效性的化合物。

他解释说:“如果你用抗生素治疗生物膜感染，你可能会杀死95%的细胞——所以它是有效的，但它不会杀死所有的细胞，因为生物膜中的一些细胞处于休眠状态。”“抗生素不能很好地针对这些细胞，所以我们也在试图找到与抗生素一起作用的化合物，以杀死任何剩余的细胞。”

沃特斯开发了一种检测方法，在初步筛选中筛选出了6000种化合物，以确定这第二类化合物。他计划继续拍那些大受欢迎的电影。

当被问及是否有可能回到前抗生素时代时，沃特斯说，他想起了截肢通常是感染后生存的唯一方法的时代。

他总结道:“如果我们失去了用抗生素治疗感染的能力，(与我们今天的状况)差距并不太远。”“细菌最终会对任何新药产生耐药性。这是不可避免的——但这只是意味着我们需要开发大量的化合物，并明智地使用它们。有许多学术机构正在开发抗生素，如果我们能保持联邦研究资金的支持，我们就可以继续开发抗生素，并将其投入使用。”bob体育登录

利用有利的品质

避免抗生素药效的丧失将需要医学、农业、政府和公共卫生领导人的系统性努力——进化的压力太大了，不可能从单一来源中找到解决方案。制药业和研究型大学将在这一努力中发挥同样重要的作用。bob体育登录由于开发新药的高成本和大量时间投资，以及极高的失败率，抗生素药物管道正在以惊人的速度枯竭。

尽管存在这些障碍，一些大型制药公司仍然致力于这一进程。其他一些人正在慢慢恢复，一些小型私人和非营利组织正在积极寻求有前景的治疗方法。尽管如此，许多人怀疑是否还有更多的事情不能做。

由于接受风险的强大传统和获得校外资助的能力，研究人员，如在bob体育登录密歇根州立大学是启动这种干燥药物管道的理想人选。

诺bob注册伊比格总结道:“学者们不一定一开始就认为他们会治愈疾病。”“他们来自一种天生的好奇心:他们想了解一个过程或生物功能。他们可能无法预测其结果的治疗适应症，但他们处于有利地位，可以利用他们的发现继续前进。基本发现的实际应用往往只有及时才会显现出来。”

抗生素耐药性小册子